INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO
CLÍNICO

A CERCA DE LOS ESTUDIOS PEARL
(EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE PGL4001
EN LA REDUCCIÓN DE LOS SÍNTOMAS
CAUSADOS POR LEIOMIOMAS UTERINOS)

INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO CLÍNICO

Síntomas causados por Leiomiomas uterinos)

PEARL I, PEARL II, PEARL III y la extensión del III, y PEARL IV son estudios clínicos de fase III realizados principalmente en Europa, a la fecha todos se han completado. Estos cuatro estudios incluyen mujeres adultas premenopaúsicas con miomas uterinos sintomáticos caracterizados por hemorragia menstrual profusa y elegibles para cirugía7,42,43,44,45,.

Octubre de 2008 –agosto de 2010

Estudio de fase III-
(PEARL I)

Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos en el que participaron 241 pacientes. Los principales objetivos del estudio PEARL I eran demostrar la eficacia superior del Acetato de ulipristal frente al placebo en la reducción de la hemorragia uterina profusa y el volumen total del mioma antes de la cirugía.

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Octubre de 2008 –agosto de 2010

Estudio de fase III-
(PEARL II)

Estudio de fase III aleatorizado, doble ciego, de doble simulación y de grupos paralelos que comparaba el Acetato de ulipristal frente al agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) inyectable (Acetato de leuprolida) en el que participaron 307 pacientes.

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Julio de 2010 – Enero de 2014

Fase III –
(PEARL III + extensión del PEARL III)

PEARL III y su extensión fueron estudios a largo plazo de fase III multicéntricos, doble ciegos y sin ocultamiento del UPA, abiertos y controlados con placebo para la administración doble ciega de progestina (acetato de noretisterona [NETA]) después de cada ciclo para explorar cualquier efecto en los cambios histológicos endometriales y en el tiempo y la magnitud de la siguiente menstruación, fuera del tratamiento.

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Junio de 2012 – Enero de 2015

Fase III –
(PEARL IV)

PEARL IV fue un estudio a largo plazo en fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de grupos paralelos, que investigó la eficacia y seguridad de una dosis diaria de 5 mg (ESMYA®) y 10 mg para el tratamiento de miomas uterinos.

Pearl_iv
  • Reference 7 – Donnez J, et al. 2015, en prensa. [PEARL IV, Part 2].
  • Reference 42 – Donnez J., et al. “Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery.” N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):409-20. [PEARL I]
  • Reference 43 – Donnez J., et al. “Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids.” N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32. [PEARL II]
  • Reference 44 – Donnez J, et al. Long-term treatment of uterine fibroids with Ulipristal Acetate. Fertil Steril 2014;101(6):1565-1573. [PEARL III]
  • Reference 45 – Donnez, J. et al. “Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids”. Fertil Steril 2015; 103(2):519-27 [PEARL IV, Part 1]

PEARL I

Acetato de ulipristal en comparación con placebo para el tratamiento de miomas antes de la cirugía43

Publicaciones
Jacques Donnez, M.D., Ph.D., Tetyana F. Tatarchuk, M.D., Ph.D., Philippe Bouchard, M.D., Lucian Puscasiu, M.D., Ph.D., Nataliya F. Zakharenko, M.D., Ph.D., Tatiana Ivanova, M.D., Ph.D., Gyula Ugocsai, M.D., Ph.D., Michal Mara, M.D., Ph.D., Manju P. Jilla, M.B., B.S., M.D., Elke Bestel, M.D., Paul Terrill, Ph.D., Ian Osterloh, M.Sc., M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., Ph.D., for the PEARL I Study Group

N Engl J Med 2012; 366(5): 409-420

Objetivos del estudio

Demostrar la eficacia superior del Acetato de Ulipristal (UPA) con la administración concomitante de hierro comparado con placebo con administración concomitante de hierro en la reducción de la hemorragia uterina profusa y del volumen total del fibroma antes de la cirugía.

Diseño del estudio PEARL I
Estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con miomas uterinos sintomáticos.

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Todas las pacientes tenían valores de concentración de la Hb ≤10,2 g/dl en la selección y se les administró de hierro concomitante.

Eficacia

  • La hemorragia uterina se controló en más del 90 % de las mujeres que recibieron Esmya® 5 mg (UPA 5 mg). A la semana 13, la hemorragia (puntuación PBAC <75) se controló en el 91 % y 92 % de las pacientes en los grupos de Esmya® 5 mg y UPA 10 mg respectivamente, frente al 19 % en los grupos que recibieron el placebo.
  • Más del 73 % de las pacientes que recibieron UPA lograron la amenorrea (puntuación PBAC ≤2) dentro de un periodo de 2 meses. Las tasas de amenorrea fueron del 73 %, el 82 % y el 6 % para Esmya® 5 mg, UPA 10 mg y el placebo, respectivamente.
  • La amenorrea ocurrió en un periodo de 10 días para el 50 % de las pacientes que recibieron Esmya® 5 mg y para el 70 % de las que recibieron UPA 10 mg.
  • Reducción significativa del volumen de los miomas en la semana 13. La mediana de cambios en la reducción total del volumen de los miomas fue de -21 %, -12 % y +3 % para los 3 grupos respectivamente (P=0,002 para Esmya® 5 mg frente al placebo, P=0,006 para UPA 10 mg frente al placebo)
  • Reducción significativa del dolor, medida de acuerdo a la escala VAS, y mejora en la calidad de vida

Seguridad y tolerabilidad

  • La tasa de incidencia de los eventos adversos fue similar en los tres grupos.
  • Los efectos adversos más comunes asociados con el UPA fueron cefalea y dolor, incomodidad y sensibilidad mamaria, pero no ocurrieron con una frecuencia significativamente mayor que con el placebo.
  • Se observaron cambios endometriales no fisiológicos (PAEC) con mayor frecuencia en las pacientes que recibieron Acetato de ulipristal que en las pacientes que recibieron el placebo, pero estos cambios se resolvieron para el momento de la evaluación de seguimiento 6 meses después del fin del periodo de tratamiento.

Reference 43 – Donnez J., et al. “Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids.” N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32. [PEARL II]

PEARL II

Acetato de ulipristal en comparación con acetato de lueprolida para el tratamiento de miomas uterinos43

Publicaciones

Jacques Donnez, M.D., Ph.D., Janusz Tomaszewski, M.D., Ph.D., Francisco Vázquez, M.D., Ph.D., Philippe Bouchard, M.D., Boguslav Lemieszczuk, M.D., Francesco Baró, M.D., Ph.D., Kazem Nouri, M.D., Luigi Selvaggi, M.D., Krzysztof Sodowski, M.D., Elke Bestel, M.D., Paul Terrill, Ph.D., Ian Osterloh, M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., Ph.D., for the PEARL II Study Group

N Engl J Med 2012; 366(5): 421-432

Objetivos del estudio
Demostrar la eficacia no inferior del Acetato de ulipristal (UPA) frente al agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en la reducción, antes de la cirugía, de la hemorragia uterina profusa causada por miomas uterinos. Los objetivos coprincipales eran demostrar una seguridad y tolerancia superior del UPA en comparación con el agonista de la GnRH en términos de los niveles séricos de estradiol al final del tratamiento (semana 13) y la proporción de pacientes con sofocos moderados a graves durante el tratamiento.

Diseño del estudio PEARL II

Un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de doble simulación, controlado con comparador activo de grupos paralelos que comparaba el UPA con inyecciones mensuales de 3,75 mg del agonista de la GnRH, acetato de leuprolida.

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Eficacia

  • Se controló la hemorragia uterina en el 90 % de las mujeres que recibieron Esmya® 5 mg. Esto se compara con el control de la hemorragia en el 98 % de quienes recibieron UPA 10 mg y el 89 % de quienes recibieron el agonista de la GnRH
  • Se controló la hemorragia profusa significativamente más rápido en las pacientes que recibieron Esmya® 5 mg o UPA 10 mg, que en las que recibieron el agonista de la GnRH (P <0,001 en amabas comparaciones)
  • La mediana de tiempo hasta alcanzar la amenorrea fue de 7 días para las pacientes que recibieron Esmya® 5 mg. Esto se compara con 5 días para las que recibieron UPA 10 mg, y 21 días para las que recibieron el agonista de la GnRH
  • Todos los tratamientos redujeron el volumen de los 3 miomas más grandes. La mediana de reducción a la semana 13 fue del 36 %, el 42 % y el 53 % para los grupos de Esmya® 5 mg, UPA 10 mg y el agonista de la GnRH, respectivamente.
  • En las pacientes que no se sometieron a una histerectomía o miomectomía, el UPA mostró un efecto más constante en la reducción del volumen de los miomas hasta 6 meses después del cese del tratamiento en comparación con el agonista de la GnRH.

Seguridad y tolerabilidad

  • La mediana para los niveles de estradiol en la semana 13 se mantuvo en aproximadamente 60-65 pg/ml en ambos grupos de UPA pero disminuyó hasta niveles posmenstruales (25,0 pg/ml) con el agonista de la GnRH.
  • La incidencia de sofocos moderados a graves fue significativamente menor con Esmya® 5 mg o UPA 10 mg (<11 %) en comparación con el agonista de la GnRH (40 %) (P <0,001 para amabas comparaciones)
  • El grosor endometrial promedio en la semana 13 fue significativamente diferente entre los grupos de UPA y del agonista de GnRH (p <0,001 para ambas comparaciones) con promedios de 9,4 mm y 10,1 mm en los grupos de Esmya® 5 mg y UPA 10 mg respectivamente, en comparación con 5,1 mm en el grupo del agonista de la GnRH.
  • Reference 43 – Donnez J., et al. “Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids.” N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32. [PEARL II]

PEARL III + EXTENSIÓN DEL PEARL III

Tratamiento a largo plazo de miomas uterinos con Acetato de ulipristal44

Publicaciones
Jacques Donnez, M.D., Francisco Vázquez, M.D., Janusz Tomaszewski, M.D., Kazem Nouri, M.D., Philippe Bouchard, M.D., Bart C. J. M. Fauser, M.D., David H. Barlow, F.R.C.O.G., Santiago Palacios, M.D., Olivier Donnez, M.D., Elke Bestel, M.D., Ian Osterloh, M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D.,
PEARL III and the PEARL III extension study;

Fert and Sterility 2014;101:1565-1573.

Objetivos del estudio
Investigar la eficacia y seguridad del Acetato de ulipristal (UPA) para el tratamiento a largo plazo de miomas uterinos sintomáticos.

Diseño del estudio PEARL III + extensión
El estudio PEARL III y su extensión fueron estudios a largo plazo de fase III multicéntricos, sin ocultamiento del UPA, abiertos y controlados con placebo para la administración de progestina después de cada ciclo de tratamiento con Acetato de ulipristal.

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Eficacia

  • El control de la hemorragia uterina se mantuvo en la mayoría (80-90 %) de las mujeres tratadas con ciclos repetidos
    • ~80 % lograron la amenorrea durante el primer ciclo del tratamiento, y aumentó al 90 % con ciclos de tratamiento repetidos.
    • La amenorrea se alcanzó después de una mediana de 4, 2, 3 y 3 días respectivamente para los ciclos de tratamiento 1, 2, 3 y 4
  • Se redujeron los niveles de dolor y se mantuvieron en el nivel más bajo durante todos los ciclos de tratamiento
  • Las puntuaciones para la calidad de vida iniciales indicaban una reducción considerable de la calidad de vida, pero al final de cada ciclo de tratamiento las puntuaciones promedio estaban dentro del rango de participantes sanos y la mejora se mantuvo mayoritariamente en el seguimiento de 3 meses después del fin del ciclo de tratamiento‡§.
  • La mediana de reducción del volumen de los 3 miomas más grandes en comparación con el valor inicial fue de -45 %,-63 %, -67 % y -72 % para los ciclos de tratamiento 1, 2, 3 y 4, respectivamente.

Seguridad y tolerabilidad

  • La mayoría de los eventos adversos fueron de naturaleza leve o moderada y no aumentaron con los ciclos de tratamiento sucesivos.
  • La cefalea y nasofaringitis fueron los eventos adversos más comunes reportados durante el estudio, pero la incidencia disminuyó después de cada ciclo de tratamiento.
  • Ocurrieron EA graves solo en el 3,8 % de las mujeres durante el primer ciclo de tratamiento. Solo un EA derivado del tratamiento provocó el retiro del tratamiento.
  • Ocurrieron incrementos transitorios del grosor endometrial en <19 % de las mujeres después de cada ciclo de tratamiento.
  • No se reportó ningún caso de hiperplasia endometrial o adenocarcinoma en ningún punto del tiempo para ninguna mujer.
  • Todas las biopsias endometriales mostraron una histología benigna sin hiperplasia; el NETA no afectó el volumen de los miomas o la histología endometrial.

 † Amenorrea definida como ninguna hemorragia por un periodo continuo ≥35 días (1 día de manchado permitido). 
‡ La calidad de vida se midió mediante el cuestionario general EQ-5D y el Cuestionario de síntomas y calidad de vida de la miomatosis uterina (UFS-QoL). 
§ El dolor se midió mediante el formato corto del cuestionario sobre el dolor McGill.

  • Reference 44 – Donnez J, et al. Long-term treatment of uterine fibroids with Ulipristal Acetate. Fertil Steril 2014;101(6):1565-1573. [PEARL III]

PEARL IV

Eficacia y seguridad del uso repetido de Acetato de ulipristal en miomas uterinos4
Manejo médico a largo plazo de miomas uterinos5

Objetivos del estudio
Investigar la eficacia y seguridad de ciclos repetidos de 12 semanas (3 meses) de 5 mg o 10 mg diarios de UPA (Acetato de ulipristal) para el tratamiento intermitente de miomas uterinos sintomáticos.

Diseño del estudio PEARL IV

  • Estudio clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de 5 mg o 10 mg diarios de UPA para el manejo a largo plazo de miomas uterinos sintomáticos7
  • Tratamiento con Acetato de ulipristal de 4 ciclos de 12 semanas
  • 451 pacientes inscritos
  • TEl principal estudio fundamental del uso intermitente de Esmya®
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Adaptado de Donnez 2015, in press UPA, Acetato de ulipristal

PEARL IV: criterio principal de valoración de eficacia

  • Porcentaje de sujetos con amenorrea al final de los cuatro ciclos de UPA7

PEARL IV: criterios de valoración secundarios

 

Sujetos con amenorrea Porcentaje de sujetos con amenorrea al final de cada ciclo de tratamiento
Tiempo hasta la amenorrea Mediana del tiempo hasta la amenorrea durante cada ciclo individual de tratamiento
Sujetos con control de la hemorragia Porcentaje de pacientes con hemorragia controlada en los últimos 56 días de cada ciclo individual de tratamiento
Porcentaje de pacientes con hemorragia controlada al final de los 4 ciclos de tratamiento
Volumen de los miomas Cambio con respecto al inicio en el volumen de los tres miomas más grandes y del útero
QoL Cambio con respecto al inicio en la calidad de vida (UFS-QoL y EQ-5D)
Dolor Cambio con respecto al inicio en el dolor (EVA).

EQ-5D, EuroQol Cuestionario sobre 5 dimensiones de la calidad de vida
UFS-QoL, Cuestionario de síntomas y calidad de vida de la miomatosis uterina
UPA, Acetato de ulipristal
EVA = escala visual analógica

PEARL IV: criterios clave de inclusión

 

Mujeres premenopáusicas de entre 18 y 50 años
Mioma uterino de un diámetro de al menos 3-12 cm (ninguno >12 cm de diámetro)
Ciclos menstruales regulares de entre 22 y 25 días de duración (FSH ≤20 mIU/ml)
Índice de masa corporal 18–40 kg/m2
Límite superior del volumen del útero equivalente a 16 semanas de embarazo
Hemorragia uterina profusa (PBAC >100)

FSH, Hormona foliculoestimulante
PBAC, Gráfico de evaluación pictórica de pérdida de sangre

PEARL IV: características iniciales

 

Características (grupo completo de análisis) Esmya® (UPA 5 mg/día) (N=228) UPA 10 mg/día (N=223)
Media de la edad, años (DE) 41,6 (5,4) 41,4 (5,1)
Origen étnico, n (%) Blanco 211 (92,5) 214 (96,0)
Negro 12 (5,3) 8 (3,6)
Otros 4 (1,8) 1 (0,4)
No informado 1 (0,4) 0
Peso medio, kg (DE) 69,2 (12,7) 70,0 (12,8)
IMC promedio, kg/m2 (DE) 25,2 (4,1) 25,3 (4,5)

Adaptado de Donnez 2015, in press5

Eficacia

  • Se alcanzó la amenorrea†1 en el 71,8 %, 74,1 %, 73,3 %, y 69,6 % en el grupo Esmya® 5 mg y 82,6 %, 82,2 %, 78,3 %, y 74,5 % en el grupo de 10 mg, para los ciclos de tratamiento 1, 2, 3, y 3 respectivamente
    • La amenorrea se alcanzó después de una mediana de 4-6 días para ambos grupos a lo largo de los ciclos de tratamiento.
  • El porcentaje de pacientes con control de la hemorragia†2 en los últimos 56 días de ciclos individuales de tratamiento estuvo entre el 73,3 % y el 93,4 % en ambos grupos de tratamiento.
  • Se redujeron los niveles de dolor y se mantuvieron en niveles bajos durante todos los ciclos de tratamiento e incluso durante los periodos fuera de tratamiento los niveles no se igualaron a los niveles iniciales.
  • Las puntuaciones de calidad de vida iniciales indicaban una reducción considerable de la calidad de vida, pero al final de cada ciclo de tratamiento, e incluso durante los periodos fuera del tratamiento, las puntuaciones promedio estaban dentro del rango de participantes sanos y la mejora se mantuvo mayoritariamente en el seguimiento 3 meses después del final del ciclo de tratamiento.
  • Al final de cada ciclo de tratamiento se reportó una reducción significativa 25 % en el volumen de los tres miomas más grandes. En ambos grupos, el porcentaje de sujetos que presentaron una reducción significativa aumentó entre el ciclo 1 y el ciclo 4. En el grupo de 5 mg, los porcentajes aumentaron de 62,3 % después del ciclo 1 a 78,1 % después del ciclo 4. De forma similar, en el grupo de 10 mg, los porcentajes aumentaron del 66,5 % al 80,5 %.
  • Una evaluación más detallada mostró que al final de los cuatro ciclos de tratamiento, el 73,5 % de todos los sujetos presentaron una reducción del volumen 25 % y se encontraban en amenorrea.

Seguridad y tolerabilidad

  • La mayoría de los eventos adversos (97,6 %) fueron de naturaleza leve o moderada y no aumentaron con los ciclos de tratamiento sucesivos (≤ 11% en ambos casos)
    • La cefalea y sofocos fueron los eventos adversos más comunes reportados durante el estudio, pero la incidencia disminuyó después de cada ciclo de tratamiento.
  • Se observó dolor e incomodidad en ≤3 % de los sujetos, con una disminución en la frecuencia con cada ciclo de tratamiento sucesivo (≤1 % en el ciclo de tratamiento 4).
  • Durante el estudio, la mediana del grosor endometrial se mantuvo entre 7 mm y 8 mm. El porcentaje de sujetos con un grosor endometrial ≥16 mm fue del 7,4 % (todos los sujetos) después del primer ciclo de tratamiento y volvió a niveles por debajo del valor inicial (4,9 %) en los siguientes ciclos de tratamiento.
  • La frecuencia de cambios no fisiológicos no aumentó con el tratamiento repetido. Se observaron en el 17,8 % y el 13,3 % de las biopsias después de los ciclos de tratamiento 2 y 4 respectivamente, y fueron reversibles después del cese del tratamiento.
  • No hubo cambios significativos en los parámetros de los exámenes de laboratorio durante el estudio.

†1 Amenorrea definida como ninguna hemorragia por un periodo continuo ≥35 días (1 día de manchado permitido). 
†2 La hemorragia controlada se define como ausencia de episodios de hemorragia profusa y un máximo de 8 días de hemorragia durante los últimos 56 días de un ciclo de tratamiento. 
‡ La calidad de vida se midió mediante el cuestionario general EQ-5D y el Cuestionario de síntomas y calidad de vida de la miomatosis uterina (UFS-QoL). 
§ El dolor se midió mediante el formato corto del cuestionario sobre el dolor McGill.

  • Reference 5 – Lerner D., et al. Impaired work performance among women with symptomatic uterine fibroids. J Occup Environ Med 2008; 50: 1149-1157.
  • Reference 7 – Donnez J, et al. 2015, en prensa. [PEARL IV, Part 2].

ESMYA® está indicado para el tratamiento preoperatorio de los síntomas
moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad fértil que no son elegibles para cirugía.1.

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